Гены являются основными генетическими единицами, которые контролируют признаки.За исключением генов некоторых вирусов, которые состоят из РНК, гены большинства организмов состоят из ДНК..Большинство болезней организмов вызвано взаимодействием между генами и окружающей средой.Генная терапия может существенно вылечить или облегчить многие болезни.Генная терапия считается революцией в области медицины и фармации.Препараты для генной терапии в широком смысле включают препараты на основе ДНК-модифицированной ДНК (такие как препараты для генной терапии in vivo на основе вирусных векторов, препараты для генной терапии in vitro, препараты с голыми плазмидами и т. д.) и РНК-препараты (такие как антисмысловые олигонуклеотидные препараты, препараты siRNA и генная терапия мРНК и т. д.);В узком смысле препараты для генной терапии в основном включают препараты на основе плазмидной ДНК, препараты для генной терапии на основе вирусных векторов, препараты для генной терапии на основе бактериальных векторов, системы редактирования генов и препараты для клеточной терапии для модификации генов in vitro.После многих лет мучительной разработки препараты для генной терапии достигли обнадеживающих клинических результатов.(Не считая ДНК-вакцины и мРНК-вакцины) В настоящее время в мире одобрено к продаже 45 препаратов для генной терапии.Всего в этом году было одобрено для продажи 9 генных терапий, в том числе 7 генных терапий, одобренных для продажи впервые в этом году, а именно: CARVYKTI, Amvuttra, Upstaza, Roctavian, Hemgenix, Adstiladrin и Ebvallo (Примечание: два других были одобрены в США в этом году. Первая партия генных терапий, которая будет выпущена на рынок: ① Zynteglo, который был одобрен FDA для продажи в США в августе 2022 года и был одобрен для продажи Европейским союзом в 2019 году; .) С выпуском все большего количества продуктов для генной терапии и быстрым развитием технологии генной терапии генная терапия вот-вот вступит в период быстрого развития.

Классификация генной терапии (Источник изображения: Bio-Matrix)

В этой статье перечислены 45 генных терапий (исключая ДНК-вакцины и мРНК-вакцины), которые были одобрены для продажи.

1. Генная терапия in vitro

(1) Стримвелис

Компания: Разработано GlaxoSmithKline (GSK).

Время выхода на рынок: он был одобрен для продажи Европейским союзом в мае 2016 года.

Показания: для лечения тяжелого комбинированного иммунодефицита (ТКИН).

Примечания: Общий процесс этой терапии заключается в том, чтобы сначала получить собственные гемопоэтические стволовые клетки пациента, размножить и культивировать их in vitro, затем использовать ретровирус для введения функциональной копии гена ADA (аденозиндезаминазы) в гемопоэтические стволовые клетки и, наконец, ввести модифицированные гемопоэтические стволовые клетки обратно в организм.Клинические результаты показывают, что 3-летняя выживаемость пациентов с ADA-SCID, получавших Стримвелис, составляет 100%.

(2) Залмоксис

Компания: Произведено итальянской компанией MolMed.

Время выхода на рынок: получено условное разрешение на продажу от Европейского Союза в 2016 году.

Показания: Применяется для адъювантной терапии иммунной системы больных после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.

Примечания: Zalmoxis представляет собой аллогенную Т-клеточную иммунотерапию суицидным геном, модифицированную ретровирусными векторами.В этом методе используются ретровирусные векторы для генетической модификации аллогенных Т-клеток, так что генетически модифицированные Т-клетки экспрессируют суицидные гены 1NGFR и HSV-TK Mut2, что позволяет людям использовать препараты ганцикловира (ганцикловира) в любое время для уничтожения Т-клеток, вызывающих неблагоприятные иммунные реакции, предотвращения возможного дальнейшего ухудшения РТПХ и обеспечения послеоперационной реконструкции иммунной функции у пациентов с гаплоидентичной ТГСК Эскорт.

(3) Инвосса-К

Компания: Разработано TissueGene (KolonTissueGene).

Время выхода на рынок: одобрено для листинга в Южной Корее в июле 2017 года.

Показания: для лечения дегенеративного артрита коленного сустава.

Примечания: Invossa-K представляет собой аллогенную клеточную генную терапию с участием хондроцитов человека.Аллогенные клетки генетически модифицированы in vitro, и модифицированные клетки могут экспрессировать и секретировать трансформирующий фактор роста β1 (TGF-β1) после внутрисуставной инъекции.β1), тем самым улучшая симптомы остеоартрита.Клинические результаты показывают, что Invossa-K может значительно облегчить артрит коленного сустава.Он был отозван в 2019 году Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов Кореи, поскольку производитель неправильно указал используемые ингредиенты.

(4) Зинтегло

Компания: Исследовано и разработано Bluebird bio.

Время выхода на рынок: одобрено Европейским союзом для продажи в 2019 году и одобрено FDA для продажи в США в августе 2022 года.

Показания: для лечения трансфузионно-зависимой β-талассемии.

Примечания: Zynteglo представляет собой лентивирусную генную терапию in vitro, которая вводит функциональную копию нормального гена β-глобина (ген βA-T87Q-глобина) в гемопоэтические стволовые клетки, взятые у пациента, с помощью лентивирусного вектора, а затем реинфузирует эти генетически модифицированные аутологичные гемопоэтические стволовые клетки пациенту.Как только у пациента появляется нормальный ген βA-T87Q-глобина, он может продуцировать нормальный белок HbAT87Q, который может эффективно уменьшить или устранить потребность в переливании крови.Это одноразовая терапия, предназначенная для замены пожизненного переливания крови и пожизненного приема лекарств для пациентов в возрасте 12 лет и старше.

(5) Скисона

Компания: Исследовано и разработано Bluebird bio.

Время выхода на рынок: одобрено Европейским союзом для продажи в июле 2021 года и одобрено FDA для продажи в США в сентябре 2022 года.

Показания: для лечения ранней церебральной адренолейкодистрофии (CALD).

Примечания: Генная терапия Skysona является единственной одноразовой генной терапией, одобренной для лечения ранней стадии церебральной адренолейкодистрофии (CALD).Skysona (elivaldogene autotemcel, Lenti-D) представляет собой лентивирусную гемопоэтическую стволовую клетку для генной терапии in vitro Lenti-D.Общая процедура терапии заключается в следующем: у пациента берут аутологичные гемопоэтические стволовые клетки, трансдуцируют и модифицируют лентивирусом, несущим человеческий ген ABCD1, in vitro, а затем реинфузируют обратно пациенту.Он используется для лечения пациентов в возрасте до 18 лет, имеющих мутации гена ABCD1 и CALD.

(6) Кимрия

КОМПАНИЯ: Разработано Novartis.

Время выхода на рынок: одобрен FDA для продажи в августе 2017 года.

Показания: Лечение В-клеточного острого лимфобластного лейкоза (ОЛЛ) и рецидивирующего и рефрактерного ДВККЛ.

Примечания: Kymriah представляет собой лентивирусный препарат для генной терапии in vitro, первый CAR-T-препарат, одобренный для продажи в мире, нацеленный на CD19 и использующий костимулирующий фактор 4-1BB.Его цена составляет 475 000 долларов в США и 313 000 долларов в Японии.

(7) Йескарта

Компания: Разработано Kite Pharma, дочерней компанией Gilead (GILD).

Время выхода на рынок: одобрен FDA для продажи в октябре 2017 г.;Fosun Kite внедрила технологию Yescarta от Kite Pharma и произвела ее в Китае после получения разрешения.Одобрен для листинга в стране.

Показания: для лечения рецидивирующей или рефрактерной крупноклеточной В-клеточной лимфомы.

Примечания: Yescarta представляет собой ретровирусную генную терапию in vitro, которая является второй одобренной терапией CAR-T в мире.Он нацелен на CD19 и использует костимулятор CD28.Его цена в США составляет 373 000 долларов.

(8) Текартус

Компания: Разработано Gilead (GILD).

Время выхода на рынок: одобрен FDA для продажи в июле 2020 года.

Показания: при рецидивирующей или рефрактерной мантийно-клеточной лимфоме.

Примечания: Tecartus представляет собой аутологичную CAR-T-клеточную терапию, нацеленную на CD19, и это третья CAR-T-терапия, одобренная для продажи в мире.

(9) Бреянзи

КОМПАНИЯ: Разработано компанией Bristol-Myers Squibb (BMS).

Время выхода на рынок: одобрен FDA для продажи в феврале 2021 года.

Показания: Рецидивирующая или рефрактерная (R/R) крупноклеточная B-клеточная лимфома (LBCL).

Примечания: Breyanzi представляет собой генную терапию in vitro на основе лентивируса, четвертую терапию CAR-T, одобренную для продажи в мире, нацеленную на CD19.Утверждение Breyanzi является важной вехой для Bristol-Myers Squibb в области клеточной иммунотерапии, которую она приобрела, когда приобрела Celgene за 74 миллиарда долларов в 2019 году.

(10) Абекма

Компания: разработана совместно Bristol-Myers Squibb (BMS) и bluebird bio.

Время выхода на рынок: одобрен FDA для продажи в марте 2021 года.

Показания: рецидивирующая или рефрактерная множественная миелома.

Примечания: Abecma — это генная терапия in vitro на основе лентивируса, первая в мире терапия CAR-T-клетками, нацеленная на BCMA, и пятая терапия CAR-T, одобренная FDA.Принцип действия препарата заключается в экспрессии химерных рецепторов BCMA на собственных Т-клетках пациента посредством лентивирус-опосредованной модификации генов in vitro.Лечение для элиминации негенетически модифицированных Т-клеток у пациентов с последующей реинфузией модифицированных Т-клеток, которые ищут и убивают раковые клетки, экспрессирующие BCMA, у пациентов.

(11) Либмелди

КОМПАНИЯ: Разработано Orchard Therapeutics.

Время выхода на рынок: одобрено Европейским союзом для листинга в декабре 2020 года.

Показания: для лечения метахроматической лейкодистрофии (МЛД).

Примечания: Libmeldy представляет собой генную терапию, основанную на аутологичных клетках CD34+, генетически модифицированных in vitro лентивирусом.Клинические данные показывают, что однократное внутривенное введение препарата Либмельди может эффективно изменить течение МЛД с ранним началом по сравнению с тяжелыми двигательными и когнитивными нарушениями у нелеченных пациентов того же возраста.

(12) Бенода

Компания: Разработано WuXi Giant Nuo.

Время выхода на рынок: официально одобрено NMPA в сентябре 2021 года.

Показания: Лечение взрослых пациентов с рецидивирующей или рефрактерной крупноклеточной В-клеточной лимфомой (р/р КВКЛ) после системной терапии второй линии или выше.

Примечания: Beinoda представляет собой генную терапию анти-CD19 CAR-T, а также является основным продуктом компании WuXi Juro.Это второй продукт CAR-T, одобренный в Китае, за исключением рецидивирующей/рефрактерной крупноклеточной В-клеточной лимфомы. WuXi Giant Nuo также планирует разработать инъекцию Региоренсай для лечения множества других показаний, включая фолликулярную лимфому (ФЛ), мантийноклеточную лимфому (МКЛ), хронический лимфолейкоз (ХЛЛ), диффузную крупноклеточную В-клеточную лимфому (ДВКЛ) и острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ).

(13) ЧАРВИКТИ

Компания: Первый продукт Legend Biotech, одобренный для продажи.

Время выхода на рынок: одобрен FDA для продажи в феврале 2022 года.

Показания: для лечения рецидивирующей или рефрактерной множественной миеломы (Р/Р ММ).

Примечания: CARVYKTI (ciltacabtagene autoleucel, Cilta-cel для краткости) представляет собой иммуногенную терапию CAR-T-клеток с двумя однодоменными антителами, нацеленными на антиген созревания B-клеток (BCMA).Данные показывают, что CARVYKTI У пациентов с рецидивирующей или рефрактерной множественной миеломой, которые ранее получали четыре или более видов терапии (включая ингибиторы протеасом, иммуномодуляторы и моноклональные антитела против CD38), общая частота ответа составила 98%.

(14)Эбвалло

КОМПАНИЯ: Разработано Atara Biotherapys.

Европейская комиссия (ЕК) по маркетингу в декабре 2022 года, это первая в мире универсальная Т-клеточная терапия, одобренная для продажи.

Показания: в качестве монотерапии посттрансплантационного лимфопролиферативного заболевания (ВЭБ+ПТЛЗ), связанного с вирусом Эпштейна-Барр (ВЭБ), пациенты, получающие лечение, должны быть взрослыми и детьми старше 2 лет, которые ранее получали по крайней мере одно другое лекарственное средство.

Примечания: Эбвалло представляет собой аллогенную EBV-специфическую универсальную генную терапию Т-лимфоцитами, которая направлена ​​на EBV-инфицированные клетки и устраняет их HLA-ограниченным образом.Одобрение этой терапии основано на результатах опорного клинического испытания фазы 3, и результаты показали, что ЧОО в группе HCT и группе SOT составил 50%.Частота полной ремиссии (CR) составила 26,3%, частота частичной ремиссии (PR) — 23,7%, а медиана времени до ремиссии (TTR) — 1,1 месяца.Из 19 пациентов, достигших ремиссии, у 11 продолжительность ответа (DOR) составила более 6 месяцев.Кроме того, с точки зрения безопасности не наблюдалось побочных реакций, таких как реакция «трансплантат против хозяина» (РТПХ) или связанный с Эбвалло синдром высвобождения цитокинов.

2. Генная терапия in vivo на основе вирусных векторов.

(1) Gendicine/Jin Sheng

Компания: разработана компанией Shenzhen Saibainuo.

Время выхода на рынок: Одобрено для листинга в Китае в 2003 году.

Показания: для лечения плоскоклеточного рака головы и шеи.

Примечание. Инъекция рекомбинантного аденовируса p53 человека Gendicine/Jinyousheng представляет собой препарат для генной терапии аденовирусного вектора с независимыми правами на интеллектуальную собственность, принадлежащими компании Shenzhen Saibainuo.Аденовирус человека типа 5 состоит из аденовируса человека типа 5. Первый является основной структурой для противоопухолевого действия препарата, а последний в основном выступает в роли носителя.Аденовирусный вектор переносит терапевтический ген p53 в клетку-мишень, экспрессирует ген-супрессор опухоли p53 в клетке-мишени и экспрессию его гена. Продукт может повышать активность различных противораковых генов и подавлять активность различных онкогенов, тем самым усиливая эффект подавления опухолей в организме и достигая цели уничтожения опухолей.

(2) Ригвир

Компания: Разработано компанией Latima, Латвия.

Время листинга: Утвержден для листинга в Латвии в 2004 году.

Показания: для лечения меланомы.

Примечания: Rigvir — это генная терапия на основе генетически модифицированного вектора энтеровируса ECHO-7.В настоящее время препарат принят в Латвии, Эстонии, Польше, Армении, Беларуси и др., а также проходит регистрацию EMA в странах ЕС.Клинические случаи за последние десять лет доказали, что онколитический вирус Rigvir безопасен и эффективен и может увеличить выживаемость больных меланомой в 4-6 раз.Кроме того, эта терапия также применима к множеству других видов рака, включая колоректальный рак, рак поджелудочной железы, рак мочевого пузыря, рак почки, рак предстательной железы, рак легких, рак матки, лимфосаркому и т. д.

(3) Онкорин

Компания: Разработано Шанхайской биологической компанией Sanwei.

Время выхода на рынок: Одобрено для листинга в Китае в 2005 году.

Показания: лечение опухолей головы и шеи, рака печени, рака поджелудочной железы, рака шейки матки и других онкологических заболеваний.

Примечания: Онкорин (安科瑞) представляет собой продукт генной терапии онколитических вирусов, использующий аденовирус в качестве носителя.Получают онколитический аденовирус, который может специфически реплицироваться в опухолях с дефицитом гена р53 или в аномальных опухолях, приводя к лизису опухолевых клеток, тем самым убивая опухолевые клетки.без повреждения нормальных клеток.Клинические исследования показали, что Анкеруи обладает хорошей безопасностью и эффективностью при различных злокачественных опухолях.

(4) Глибера

Компания: Разработано uniQure.

Время выхода на рынок: Одобрено для листинга в Европе в 2012 году.

Показания: лечение дефицита липопротеинлипазы (ДЛНП) с тяжелыми или рецидивирующими эпизодами панкреатита, несмотря на строгое ограничение жировой диеты.

Примечания: Глибера (алипоген типарвовек) представляет собой препарат для генной терапии на основе AAV, который использует AAV в качестве носителя для трансдукции терапевтического гена LPL в мышечные клетки, чтобы соответствующие клетки могли производить определенное количество липопротеиновой липазы. Для облегчения заболевания эта терапия эффективна в течение длительного времени (эффект препарата может длиться много лет) после введения.Препарат снят с рынка в 2017 году. Причина его отзыва может быть связана с двумя факторами: высокой ценой и ограниченным рыночным спросом.Средняя стоимость лечения препаратом достигает 1 миллиона долларов США, и до сих пор только один пациент приобрел и использовал его.Хотя медицинская страховая компания возместила за это 900 000 долларов США, это также является относительно большим бременем для страховой компании.Кроме того, показания, на которые нацелено лекарство, слишком редки, с уровнем заболеваемости около 1 на 1 миллион и высоким уровнем ошибочного диагноза.

(5) Имлигический

Компания: Разработано Amgen.

Время выхода на рынок: в 2015 году он был одобрен для листинга в США и Европейском союзе.

Показания: лечение меланомы, которая не может быть полностью удалена хирургическим путем.

Примечания: Imlygic представляет собой аттенуированный вирус простого герпеса типа 1, который был модифицирован с помощью генетической технологии (удаление его фрагментов гена ICP34.5 и ICP47 и вставка в вирус гена колониестимулирующего фактора макрофагов гранулоцитов человека GM-CSF) (HSV-1).Метод введения представляет собой внутриочаговую инъекцию, которую можно вводить непосредственно в очаги меланомы, чтобы вызвать разрыв опухолевых клеток, высвобождение опухолевых антигенов и GM-CSF и стимулирование противоопухолевого иммунного ответа.

(6) Люкстурна

Компания: Разработано Spark Therapeutics, дочерней компанией Roche.

Время выхода на рынок: он был одобрен для продажи FDA в 2017 году, а затем одобрен для продажи в Европе в 2018 году.

Показания: для лечения детей и взрослых, потерявших зрение в результате двойной мутации гена RPE65, но сохранивших достаточное количество жизнеспособных клеток сетчатки.

Примечания: Luxturna представляет собой генную терапию на основе AAV, вводимую путем субретинальной инъекции.Генная терапия использует AAV2 в качестве носителя для введения функциональной копии нормального гена RPE65 в клетки сетчатки пациента, так что соответствующие клетки экспрессируют нормальный белок RPE65, восполняя дефицит белка RPE65 у пациента, тем самым улучшая зрение пациента.

(7) Золгенсма

Компания: Разработано AveXis, дочерней компанией Novartis.

Время выхода на рынок: одобрен FDA для продажи в мае 2019 года.

Показания: Лечение пациентов со спинальной мышечной атрофией (СМА) в возрасте до 2 лет.

Примечания: Zolgensma представляет собой генную терапию на основе вектора AAV.Этот препарат является единственным планом одноразового лечения спинальной мышечной атрофии, одобренным для продажи в мире.Запуск препарата открывает новую эру в лечении спинальной мышечной атрофии.страница, является вехой прогресса.Эта генная терапия использует вектор scAAV9 для введения нормального гена SMN1 пациенту посредством внутривенной инфузии для получения нормального белка SMN1, тем самым улучшая функцию пораженных клеток, таких как двигательные нейроны.Напротив, препараты СМА Спинраза и Эврисди требуют длительного повторного приема.Спинразу вводят в виде спинальных инъекций каждые четыре месяца, а Эврисди принимают ежедневно перорально.

(8) Делитакт

Компания: разработана Daiichi Sankyo Company Limited (TYO: 4568).

Время выхода на рынок: условное одобрение Министерства здравоохранения, труда и социального обеспечения Японии (MHLW) в июне 2021 года.

Показания: для лечения злокачественной глиомы.

Примечания: Delytact является четвертым продуктом генной терапии онколитического вируса, одобренным во всем мире, и первым продуктом онколитического вируса, одобренным для лечения злокачественной глиомы.Делитакт представляет собой генетически модифицированный онколитический вирус вируса простого герпеса типа 1 (ВПГ-1), разработанный доктором Тодо и его коллегами.Delytact вносит дополнительные делеционные мутации в геном G207 ВПГ-1 второго поколения, усиливая его избирательную репликацию в раковых клетках и вызывая противоопухолевые иммунные реакции при сохранении высокой безопасности.Делитакт является первым онколитиком третьего поколения против ВПГ-1, который в настоящее время проходит клиническую оценку.Утверждение Delytact в Японии в основном основано на клиническом исследовании фазы 2 с одной группой.У пациентов с рецидивирующей глиобластомой Delytact достиг первичной конечной точки однолетней выживаемости, и результаты показали, что Delytact показал лучшую эффективность по сравнению с G207.Сильная репликативная сила и более высокая противоопухолевая активность.Это было эффективно в моделях солидных опухолей молочной железы, предстательной железы, шванном, носоглотки, гепатоцеллюлярной, колоректальной, злокачественных опухолей оболочек периферических нервов и рака щитовидной железы.

(9) Упстаза

КОМПАНИЯ: Разработано PTC Therapeutics, Inc. (NASDAQ: PTCT).

Время выхода на рынок: одобрено Европейским союзом для продажи в июле 2022 года.

Показания: При дефиците декарбоксилазы ароматических L-аминокислот (AADC) он одобрен для лечения пациентов в возрасте 18 месяцев и старше.

Примечания: Upstaza™ (эладокаген экзупарвовек) представляет собой генную терапию in vivo с использованием аденоассоциированного вируса типа 2 (AAV2) в качестве носителя.Пациенты заболевают из-за мутаций в гене, кодирующем фермент AADC.AAV2 несет здоровый ген, кодирующий фермент AADC.В форме генной компенсации достигается терапевтический эффект.Теоретически одно введение эффективно в течение длительного времени.Это первая продаваемая генная терапия, которая вводится непосредственно в мозг.Разрешение на продажу распространяется на все 27 стран-членов ЕС, а также на Исландию, Норвегию и Лихтенштейн.

(10) Роктавиан

Компания: Разработано компанией BioMarin Pharmaceutical (BioMarin).

Время выхода на рынок: одобрено для продажи Европейским Союзом в августе 2022 г.;разрешение на продажу от Управления по лекарственным средствам и изделиям медицинского назначения Великобритании (MHRA) в ноябре 2022 года.

Показания: для лечения взрослых пациентов с тяжелой формой гемофилии А, у которых в анамнезе не было ингибирования фактора FVIII и отрицательные антитела к AAV5.

Примечания: Roctavian (valoctocogene roxaparvovec) использует AAV5 в качестве вектора и использует специфичный для печени человека промотор HLP для управления экспрессией человеческого фактора свертывания крови VIII (FVIII) с удаленным доменом B.Решение Европейской комиссии об одобрении продажи валоктокогена роксапарвовека основано на общих данных проекта клинической разработки препарата.Среди них результаты III фазы клинического исследования GENER8-1 показали, что по сравнению с данными за год до включения, после однократной инфузии валоктокогена роксапарвовека у обследуемого достоверно снижается годовая частота кровотечений (ССК), снижается частота применения препаратов белка рекомбинантного фактора свертывания крови VIII (F8) или значительно повышается активность F8 в крови в организме.После 4 недель лечения ежегодная частота использования F8 у субъекта и ABR, требующие лечения, снизились на 99% и 84% соответственно, и разница была статистически значимой (p<0,001).Профиль безопасности был хорошим, и ни у одного субъекта не наблюдалось ингибирования фактора F8, побочных эффектов злокачественного новообразования или тромбоза, а также не сообщалось о серьезных нежелательных явлениях (СНЯ), связанных с лечением.

(11) Хемгеникс

Компания: Разработано корпорацией UniQure.

Время выхода на рынок: одобрен FDA для продажи в ноябре 2022 года.

Показания: для лечения взрослых больных гемофилией В.

Примечания: Hemgenix представляет собой генную терапию на основе вектора AAV5.Препарат оснащен фактором свертывания крови IX (FIX) варианта гена FIX-Padua, который вводится внутривенно.После введения ген может экспрессировать фактор свертывания FIX в печени и выделять его после попадания в кровь для осуществления функции свертывания, чтобы достичь цели лечения, теоретически одно введение эффективно в течение длительного времени.

(12) Адстиладрин

Компания: Разработано Ferring Pharmaceuticals.

Время выхода на рынок: одобрен FDA для продажи в декабре 2022 года.

Показания: для лечения немышечно-инвазивного рака мочевого пузыря высокого риска (НМИРМЖ), не отвечающего на бациллу Кальметта-Герена (БЦЖ).

Примечания: Адстиладрин представляет собой генную терапию, основанную на нереплицирующемся аденовирусном векторе, который может сверхэкспрессировать белок интерферона альфа-2b в клетках-мишенях и вводится через мочевой катетер в мочевой пузырь (вводится один раз в три месяца), вирусный вектор может эффективно инфицировать клетки стенки мочевого пузыря, а затем сверхэкспрессировать белок интерферона альфа-2b для оказания терапевтического эффекта.Таким образом, этот новый метод генной терапии превращает собственные клетки стенки мочевого пузыря пациента в миниатюрную «фабрику», производящую интерферон, тем самым повышая способность пациента бороться с раком.

Безопасность и эффективность адстиладрина оценивали в многоцентровом клиническом исследовании, включавшем 157 пациентов с нечувствительным к БЦЖ НИМРМЖ высокого риска.Пациенты получали Адстиладрин каждые три месяца на срок до 12 месяцев или до неприемлемой токсичности для лечения или рецидива НМИРМЖ высокой степени.В целом, 51 процент включенных в исследование пациентов, получавших адстиладрин, достигли полного ответа (исчезновение всех признаков рака, наблюдаемых при цистоскопии, биоптате ткани и моче).

3. Препараты малых нуклеиновых кислот

(1) Витравен

Компания: разработана совместно Ionis Pharma (ранее Isis Pharma) и Novartis.

Время выхода на рынок: в 1998 и 1999 годах он был одобрен для продажи FDA и EMA ЕС.

Показания: для лечения цитомегаловирусного ретинита у ВИЧ-позитивных пациентов.

Примечания: Витравен представляет собой антисмысловой олигонуклеотидный препарат, который является первым олигонуклеотидным препаратом, одобренным для продажи в мире.На начальном этапе листинга рыночный спрос на препараты против ЦМВ был очень острым;позднее, в связи с развитием высокоактивной антиретровирусной терапии, число случаев ЦМВ резко сократилось.Из-за вялого рыночного спроса препарат был запущен в 2002 и 2006 годах в странах ЕС и США.

(2) Макуген

Компания: Совместная разработка Pfizer и Eyetech.

Время выхода на рынок: Одобрено для листинга в США в 2004 году.

Показания: для лечения неоваскулярной возрастной макулодистрофии.

Примечания: Макуген представляет собой пегилированный модифицированный олигонуклеотидный препарат, который может нацеливаться и связывать фактор роста эндотелия сосудов (подтип VEGF165), а метод введения представляет собой инъекцию в стекловидное тело.

(3) Определенно

Компания: Разработано Jazz Pharmaceuticals.

Время выхода на рынок: он был одобрен для продажи Европейским союзом в 2013 году и одобрен FDA для продажи в марте 2016 года.

Показания: для лечения печеночной веноокклюзионной болезни, связанной с почечной или легочной дисфункцией после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.

Примечания: Дефителио представляет собой олигонуклеотидный препарат, представляющий собой смесь олигонуклеотидов со свойствами плазмина.Снят с продажи в 2009 году по коммерческим причинам.

(4) Кинамро

Компания: Разработан совместно Ionis Pharma и Kastle.

Время выхода на рынок: в 2013 году он был одобрен для продажи в США как орфанный препарат.

Показания: для адъювантной терапии гомозиготной семейной гиперхолестеринемии.

Примечания: Kynamro представляет собой антисмысловой олигонуклеотидный препарат, представляющий собой антисмысловой олигонуклеотид, нацеленный на мРНК апо B-100 человека.Кинамро вводят по 200 мг подкожно 1 раз в неделю.

(5) Спинраза

Компания: Разработан Ionis Pharmaceuticals.

Время выхода на рынок: одобрен FDA для продажи в декабре 2016 года.

Показания: для лечения спинальной мышечной атрофии (СМА).

Примечания: Спинраза (нусинерсен) представляет собой антисмысловой олигонуклеотидный препарат.Связываясь с сайтом расщепления экзона 7 SMN2, Спинраза может изменять расщепление РНК гена SMN2, тем самым увеличивая продукцию полностью функционального белка SMN.В августе 2016 года BIOGEN воспользовалась опционом на приобретение глобальных прав на Spinraza.Спинраза начала свое первое клиническое испытание на людях только в 2011 году. Всего за 5 лет она была одобрена FDA для продажи в 2016 году, что отражает полное признание FDA ее эффективности.Препарат был одобрен для продажи в Китае в апреле 2019 года. Весь цикл утверждения Спинразы в Китае составил менее 6 месяцев, а с момента первого одобрения Спинразы в США — 2 года и 2 месяца.Скорость листинга в Китае уже очень высока.Это также связано с тем, что Центр экспертизы лекарственных средств 1 ноября 2018 г. выпустил «Уведомление об опубликовании Перечня первой партии зарубежных новых препаратов, остро необходимых в клинической практике», и был включен в первую партию из 40 зарубежных новых препаратов для ускоренного рассмотрения, среди которых Спинраза была причислена к числу.

(6) Эксондис 51

Компания: Разработано компанией AVI BioPharma (позже переименованной в Sarepta Therapeutics).

Время выхода на рынок: в сентябре 2016 года он был одобрен для продажи FDA.

Показания: для лечения мышечной дистрофии Дюшенна (МДД) с мутацией гена пропуска экзона 51 в гене МДД.

Примечания: Exondys 51 представляет собой антисмысловой олигонуклеотидный препарат, антисмысловой олигонуклеотид может связываться с положением экзона 51 пре-мРНК гена МДД, что приводит к образованию зрелой мРНК, часть экзона 51 блокируется вырезанием, тем самым частично исправляя рамку считывания мРНК, помогая пациентам синтезировать некоторые функциональные формы дистрофина, которые короче нормального белка, тем самым улучшая симптомы пациента.

(7) Тегседи

Компания: Разработан Ionis Pharmaceuticals.

Время выхода на рынок: он был одобрен для продажи Европейским союзом в июле 2018 года.

Показания: для лечения наследственного транстиретинового амилоидоза (hATTR).

Примечания: Тегседи представляет собой антисмысловой олигонуклеотидный препарат, нацеленный на транстиретиновую мРНК.Это первый в мире препарат, одобренный для лечения hATTR.Его вводят путем подкожной инъекции.Препарат снижает выработку белка ATTR путем нацеливания на мРНК транстиретина (ATTR) и имеет хорошее соотношение пользы и риска при лечении ATTR, а нейропатия пациента и качество жизни значительно улучшились, и он совместим с типами мутаций TTR. Ни стадия заболевания, ни наличие кардиомиопатии не имели значения.

(8) Онпаттро

Компания: Совместная разработка Alnylam Corporation и Sanofi Corporation.

Время выхода на рынок: одобрено для листинга в США в 2018 году.

Показания: для лечения наследственного транстиретинового амилоидоза (hATTR).

Примечания: Onpattro представляет собой препарат siRNA, нацеленный на мРНК транстиретина, который снижает выработку белка ATTR в печени и уменьшает накопление амилоидных отложений в периферических нервах путем нацеливания на мРНК транстиретина (ATTR), тем самым улучшая и облегчая симптомы заболевания.

(9) Гивлаари

Компания: разработана корпорацией Alnylam.

Время выхода на рынок: одобрен FDA для продажи в ноябре 2019 года.

Показания: для лечения острой печеночной порфирии (ОПП) у взрослых.

Примечания: Givlaari является препаратом siRNA, который является вторым препаратом siRNA, одобренным для продажи после Onpattro.Способ введения – подкожные инъекции.Препарат нацелен на мРНК белка ALAS1, и ежемесячное лечение препаратом Гивлаари позволяет значительно и надолго снизить уровень ALAS1 в печени, тем самым снижая уровни нейротоксических АЛК и ПБГ до нормальных значений, тем самым облегчая симптомы заболевания у пациента.Данные показали, что у пациентов, принимавших Гивлаари, наблюдалось снижение количества приступов на 74% по сравнению с группой плацебо.

(10) Вёндис53

КОМПАНИЯ: Разработано Sarepta Therapeutics.

Время выхода на рынок: одобрен FDA для продажи в декабре 2019 года.

Показания: для лечения пациентов с МДД с мутацией сплайсинга экзона 53 гена дистрофина.

Примечания: Vyondys 53 представляет собой антисмысловой олигонуклеотидный препарат, который нацелен на процесс сплайсинга пре-мРНК дистрофина.Экзон 53 является частично укороченным, т.е. не присутствует на зрелой мРНК, и предназначен для продукции укороченного, но все еще функционального дистрофина, тем самым улучшая переносимость физической нагрузки у пациентов.

(11) Вайливра

Компания: разработана Ionis Pharmaceuticals и ее дочерней компанией Akcea Therapeutics.

Время выхода на рынок: он был одобрен для продажи Европейским агентством по лекарственным средствам (EMA) в мае 2019 года.

Показания: В качестве адъювантной терапии в дополнение к контролю диеты у взрослых пациентов с синдромом семейной хиломикронемии (СХС).

Примечания: Waylivra представляет собой антисмысловой олигонуклеотидный препарат, который является первым препаратом, одобренным для продажи в мире для лечения FCS.

(12) Леквио

Компания: Разработано Novartis.

Время выхода на рынок: одобрено Европейским Союзом для продажи в декабре 2020 года.

Показания: для лечения взрослых с первичной гиперхолестеринемией (гетерозиготной семейной и несемейной) или смешанной дислипидемией.

Примечания: Leqvio представляет собой препарат siRNA, нацеленный на мРНК PCSK9.Это первая в мире siRNA-терапия для снижения уровня холестерина (LDL-C).Его вводят путем подкожной инъекции.Препарат снижает уровень белка PCSK9 за счет РНК-интерференции, тем самым снижая уровень ХС-ЛПНП.Клинические данные показывают, что у пациентов, которые не могут снизить уровень холестерина ЛПНП до целевого уровня после лечения максимально переносимой дозой статинов, Леквио может снизить уровень холестерина ЛПНП примерно на 50%.

(13) Окслумо

Компания: Разработано Alnylam Pharmaceuticals.

Время выхода на рынок: одобрено Европейским союзом для продажи в ноябре 2020 года.

Показания: для лечения первичной гипероксалурии 1 типа (PH1).

Примечания: Oxlumo представляет собой препарат siRNA, нацеленный на мРНК оксидазы гидроксикислот 1 (HAO1), и метод введения представляет собой подкожную инъекцию.Препарат был разработан с использованием новейшей химии Alnylam с улучшенной стабилизацией, технологии конъюгации ESC-GalNAc, которая позволяет подкожно вводить миРНК с большей стойкостью и эффективностью.Препарат разлагает или ингибирует мРНК гидроксикислотной оксидазы 1 (HAO1), снижает уровень гликолатоксидазы в печени, а затем потребляет субстрат, необходимый для производства оксалата, снижая выработку оксалата, чтобы контролировать прогрессирование заболевания у пациентов и улучшать симптомы заболевания.

(14) Виллепсо

Компания: Разработано NS Pharma, дочерней компанией Nippon Shinyaku.

Время выхода на рынок: одобрен FDA для продажи в августе 2020 года.

Показания: для лечения мышечной дистрофии Дюшенна (МДД) с мутацией гена пропуска экзона 53 в гене МДД.

Примечания: Вилтепсо представляет собой антисмысловой олигонуклеотидный препарат, который может связываться с положением экзона 53 пре-мРНК гена МДД, вызывая вырезание части экзона 53 после образования зрелой мРНК, тем самым частично корректируя рамку считывания мРНК.

(15) Амондис 45

Компания: Разработано Sarepta Therapeutics.

Время выхода на рынок: одобрен FDA для продажи в феврале 2021 года.

Показания: для лечения мышечной дистрофии Дюшенна (МДД) с мутацией гена пропуска экзона 45 в гене МДД.

Примечания: Amondys 45 представляет собой антисмысловой олигонуклеотидный препарат, антисмысловой олигонуклеотид может связываться с положением экзона 45 пре-мРНК гена МДД, в результате чего часть экзона 45 блокируется после образования зрелой вырезки мРНК, тем самым частично корректируя рамку считывания мРНК, помогая пациентам синтезировать некоторые функциональные формы дистрофина, которые короче нормального белка, тем самым улучшая симптомы пациента.

(16) Амвуттра (вутрисиран)

Компания: Разработано Alnylam Pharmaceuticals.

Время выхода на рынок: одобрен FDA для продажи в июне 2022 года.

Показания: для лечения наследственного транстиретинового амилоидоза с полинейропатией (hATTR-PN) у взрослых.

Примечания: Амвуттра (Вутрисиран) представляет собой препарат миРНК, нацеленный на мРНК транстиретина (АТТР), вводимый путем подкожной инъекции.Vutrisiran основан на конструкции платформы доставки конъюгата Alnylam с улучшенной стабильностью (ESC)-GalNAc с повышенной эффективностью и метаболической стабильностью.Одобрение терапии основано на 9-месячных данных ее клинического исследования фазы III (HELIOS-A), и общие результаты показывают, что терапия улучшила симптомы hATTR-PN, и более чем у 50% пациентов состояние улучшилось или остановилось от ухудшения.

4. Другие препараты генной терапии

(1) Рексин-Г

Компания: Разработано Epeius Biotech.

Время выхода на рынок: в 2005 году он был одобрен для продажи Филиппинским управлением по контролю за продуктами и лекарствами (BFAD).

Показания: для лечения запущенных форм рака, устойчивых к химиотерапии.

Примечания: Rexin-G представляет собой инъекцию генных наночастиц.Он вводит мутантный ген циклина G1 в клетки-мишени через ретровирусный вектор для специфического уничтожения солидных опухолей.Способ введения – внутривенная инфузия.Как препарат, нацеленный на опухоль, который активно ищет и уничтожает метастатические раковые клетки, он оказывает определенное лечебное воздействие на пациентов, которым не помогли другие противоопухолевые препараты, включая таргетные биологические препараты.

(2) Неоваскулген

Компания: Разработано Институтом стволовых клеток человека.

Время листинга: он был одобрен для листинга в России 7 декабря 2011 года, а затем запущен в Украине в 2013 году.

Показания: для лечения заболеваний периферических артерий, включая тяжелую ишемию конечностей.

Примечания: Неоваскулген представляет собой генную терапию на основе плазмид ДНК.Ген фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) 165 конструируют на основе плазмиды и вводят пациентам.

(3) Коллатеген

Компания: разработана совместно Университетом Осаки и компаниями венчурного капитала.

Время выхода на рынок: одобрено Министерством здравоохранения, труда и социального обеспечения Японии в августе 2019 года.

Показания: Лечение критической ишемии нижних конечностей.

Примечания: Collategene — это препарат для генной терапии на основе плазмид, первый отечественный препарат для генной терапии, производимый компанией AnGes, занимающейся генной терапией в Японии.Основным компонентом этого препарата является голая плазмида, содержащая последовательность гена фактора роста гепатоцитов человека (HGF).Если препарат вводят в мышцы нижних конечностей, выраженный HGF будет способствовать образованию новых кровеносных сосудов вокруг закупоренных кровеносных сосудов.Клинические испытания подтвердили его влияние на улучшение язв.

Как Foregene может помочь развитию генной терапии?

Мы помогаем сэкономить время скрининга при крупномасштабном скрининге на ранней стадии разработки лекарств на основе миРНК.

Более подробная информация на сайте:

https://www.foreivd.com/cell-direct-rt-qpcr-kit-direct-rt-qpcr-series/