С непрерывным развитием технологии молекулярной биологии взаимосвязь между генными мутациями, дефектами и заболеваниями приобретает все более глубокое понимание.Нуклеиновые кислоты привлекли большое внимание из-за их большого потенциала для применения в диагностике и лечении заболеваний.Препараты нуклеиновой кислоты относятся к искусственно синтезированным фрагментам ДНК или РНК с функциями лечения заболеваний.Такие лекарства могут непосредственно воздействовать на гены-мишени, вызывающие заболевание, или на мРНК-мишени, вызывающие заболевание, и играть роль в лечении заболеваний на генном уровне.По сравнению с традиционными низкомолекулярными препаратами и препаратами на основе антител, препараты на основе нуклеиновых кислот могут регулировать экспрессию болезнетворных генов из корня и обладают характеристиками «лечения симптомов и устранения первопричины».Препараты нуклеиновой кислоты также обладают очевидными преимуществами, такими как высокая эффективность, низкая токсичность и высокая специфичность.С тех пор как в 1998 г. был выпущен первый препарат на основе нуклеиновых кислот фомивирсен натрия, многие препараты на основе нуклеиновых кислот были одобрены для клинического лечения.
Препараты нуклеиновых кислот, представленные в настоящее время на глобальном рынке, в основном включают антисмысловые нуклеиновые кислоты (ASO), малые интерферирующие РНК (siRNA) и аптамеры нуклеиновых кислот.За исключением аптамеров нуклеиновых кислот (которые могут превышать 30 нуклеотидов), лекарственные средства на основе нуклеиновых кислот обычно представляют собой олигонуклеотиды, состоящие из 12–30 нуклеотидов, также известные как олигонуклеотидные лекарственные средства.Кроме того, miRNAs, рибозимы и дезоксирибозимы также показали большую ценность при лечении различных заболеваний.Препараты нуклеиновых кислот стали сегодня одним из наиболее перспективных направлений исследований и разработок в области биомедицины.
Примеры одобренных препаратов нуклеиновых кислот
Антисмысловая нуклеиновая кислота
Антисмысловая технология — это новая технология разработки лекарств, основанная на принципе комплементации оснований Уотсона-Крика с использованием специфических комплементарных фрагментов ДНК или РНК, искусственно синтезируемых или синтезируемых организмом для специфической регуляции экспрессии генов-мишеней.Антисмысловая нуклеиновая кислота имеет последовательность оснований, комплементарную РНК-мишени, и может специфически связываться с ней.Антисмысловые нуклеиновые кислоты обычно включают антисмысловую ДНК, антисмысловую РНК и рибозимы.Среди них, благодаря характеристикам высокой стабильности и низкой стоимости антисмысловой ДНК, антисмысловая ДНК занимает доминирующее положение в текущих исследованиях и применении препаратов антисмысловой нуклеиновой кислоты.
Фомивирсен натрия (торговое название Vitravene) был разработан Ionis Novartis.В августе 1998 года FDA одобрило его для лечения цитомегаловирусного ретинита у пациентов с ослабленным иммунитетом (в основном больных СПИДом), став первым лекарством на основе нуклеиновой кислоты, поступившим на рынок.Фомивирсен ингибирует частичную экспрессию белка ЦМВ путем связывания со специфической мРНК (IE2), тем самым регулируя экспрессию вирусных генов для достижения терапевтических эффектов.Однако в связи с появлением высокоэффективной антиретровирусной терапии, значительно сократившей количество пациентов, в 2002 и 2006 годах компания «Новартис» отменила регистрацию препаратов фомивирсена на рынке в Европе и США соответственно, и выпуск препарата на рынок был приостановлен.
Мипомерсен натрия (торговое название Kynamro) — препарат АСО, разработанный французской компанией Genzyme.В январе 2013 года FDA одобрило его для лечения гомозиготной семейной гиперхолестеринемии.Мипомерсен ингибирует экспрессию белка ApoB-100 (аполипопротеина) путем связывания с мРНК ApoB-100, тем самым значительно снижая уровень холестерина липопротеинов низкой плотности человека, липопротеинов низкой плотности и другие показатели, но из-за побочных эффектов, таких как гепатотоксичность, 13 декабря 2012 г. В тот же день EMA также отклонило заявку на лицензию на продажу препарата.
В сентябре 2016 года FDA одобрило препарат Этеплирсен (торговое название Exon 51), разработанный компанией Sarepta для лечения мышечной дистрофии Дюшенна (МДД).Пациенты с МДД не могут нормально экспрессировать функциональный антиатрофический белок из-за мутаций в гене МДД в организме.Этеплирсен специфически связывается с экзоном 51 пре-мессенджерной РНК (пре-мРНК) белка, удаляет экзон 51 и восстанавливает некоторые нижележащие гены. Нормальная экспрессия, транскрипция и трансляция для получения части дистрофина для достижения терапевтического эффекта.
Нусинерсен — это препарат АСО, разработанный Spinraza для лечения спинальной мышечной атрофии, который был одобрен FDA 23 декабря 2016 г. В 2018 г. FDA одобрило препарат Инотесен, разработанный Tegsedi для лечения наследственного транстиретинового амилоидоза у взрослых.В 2019 году Голодирсен, разработанный компанией «Сарепта» для лечения мышечной дистрофии Дюшенна, был одобрен FDA.Он имеет тот же механизм действия, что и Этеплирсен, и местом его действия становится экзон 53. В том же году Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) одобрило Воланесорсен, совместно разработанный Ionisand Akcea для лечения семейной гиперхиломикронемии.Воланесорсен регулирует метаболизм триглицеридов, ингибируя выработку аполипопротеина С-Ⅲ, но также имеет побочный эффект в виде снижения уровня тромбоцитов.
Дефибротид представляет собой смесь олигонуклеотидов со свойствами плазмина, разработанную Jazz.Он содержит 90% одноцепочечной ДНК и 10% двухцепочечной ДНК.Он был одобрен EMA в 2013 году и впоследствии одобрен FDA для лечения тяжелых печеночных вен.Окклюзионная болезнь.Дефибротид может повышать активность плазмина, повышать уровень активатора плазминогена, способствовать повышению уровня тромбомодулина и снижать экспрессию фактора фон Виллебранда и ингибиторов активатора плазминогена для достижения терапевтических эффектов.
миРНК
siRNA представляет собой небольшой фрагмент РНК определенной длины и последовательности, полученный путем разрезания РНК-мишени.Эти siRNAs могут специфически индуцировать деградацию мРНК-мишени и достигать эффекта подавления генов.По сравнению с химическими низкомолекулярными препаратами эффект подавления генов препаратами siRNA обладает высокой специфичностью и эффективностью.
11 августа 2018 г. FDA одобрило и официально выпустило первый препарат миРНК патисиран (торговое название Onpattro).Это одна из важнейших вех в истории развития технологии РНК-интерференции.Patisiran был совместно разработан Alnylam и Genzyme, дочерней компанией Sanofi.Это препарат миРНК для лечения наследственного тироксин-опосредованного амилоидоза.В 2019 году гивосиран (торговое название Givlaari) был одобрен FDA в качестве второго препарата миРНК для лечения острой печеночной порфирии у взрослых.В 2020 году компания Alnylam разработала основной препарат I типа для лечения детей и взрослых.Лумасиран при высокой оксалурии был одобрен FDA.В декабре 2020 года EMA одобрило Инклизиран, совместно разработанный Novartis и Alnylam для лечения гиперхолестеринемии или смешанной дислипидемии у взрослых.
аптамер
Аптамеры нуклеиновых кислот представляют собой олигонуклеотиды, которые могут связываться с различными молекулами-мишенями, такими как небольшие органические молекулы, ДНК, РНК, полипептиды или белки, с высокой аффинностью и специфичностью.По сравнению с антителами аптамеры нуклеиновых кислот отличаются простотой синтеза, меньшей стоимостью и широким спектром мишеней, а также имеют более широкий потенциал для применения в диагностике, лечении и профилактике заболеваний.
Пегаптаниб является первым препаратом аптамера нуклеиновой кислоты, разработанным компанией Valeant для лечения влажной возрастной дегенерации желтого пятна, и был одобрен FDA в 2004 г. Впоследствии он был одобрен EMA и PMDA в январе 2006 г. и июле 2008 г. и вышел на рынок.Пегаптаниб ингибирует ангиогенез за счет комбинации пространственной структуры и фактора роста эндотелия сосудов для достижения терапевтических эффектов.С тех пор он столкнулся с конкуренцией со стороны аналогичных препаратов Lucentis, и его доля на рынке сильно упала.
Препараты нуклеиновой кислоты стали популярными на рынке клинических и новых лекарств из-за их замечательного лечебного эффекта и короткого цикла разработки.Как новое лекарство, оно сталкивается с проблемами, открывая при этом возможности.Благодаря своим экзогенным характеристикам специфичность, стабильность и эффективная доставка нуклеиновых кислот стали основными критериями для суждения о том, могут ли олигонуклеотиды стать высокоэффективными лекарственными средствами на основе нуклеиновых кислот.Нецелевые эффекты всегда были ключевой особенностью препаратов нуклеиновых кислот, которую нельзя игнорировать.Однако препараты на основе нуклеиновых кислот могут воздействовать на экспрессию вызывающих заболевание генов от корня и могут достигать специфичности последовательности на уровне одного основания, что имеет характеристики «лечения первопричины и лечения симптомов».Ввиду изменчивости все большего числа заболеваний, только генетическое лечение может дать постоянные результаты.Благодаря постоянному совершенствованию, совершенствованию и прогрессу связанных технологий препараты на основе нуклеиновых кислот, представленные антисмысловыми нуклеиновыми кислотами, киРНК и аптамерами нуклеиновых кислот, несомненно, вызовут новую волну в лечении заболеваний и фармацевтической промышленности.
Rссылки:
[1] Лю Шаоцзинь, Фэн Сюэцзяо, Ван Цзюньшу, Сяо Чжэнцян, Чэн Пиншэн.Анализ рынка препаратов на основе нуклеиновых кислот в моей стране и меры противодействия[J].Китайский журнал биологической инженерии, 2021, 41 (07): 99-109.
[2] Чэнь Вэньфэй, У Фухуа, Чжан Чжижун, Сунь Сюнь.Прогресс исследований в области фармакологии имеющихся на рынке препаратов нуклеиновых кислот[J].Китайский фармацевтический журнал, 2020 г., 51(12): 1487-1496.
[3] Ван Цзюнь, Ван Лань, Лу Цзячжэнь, Хуан Чжэнь.Анализ эффективности и прогресс исследований имеющихся на рынке препаратов нуклеиновых кислот[J].Китайский журнал новых лекарств, 2019 г., 28(18): 2217-2224.
Об авторе: Ша Луо, специалист по исследованиям и разработкам в области китайской медицины, в настоящее время работает в крупной отечественной компании, занимающейся исследованиями и разработками лекарственных средств, и занимается исследованиями и разработками новых китайских лекарств.
Сопутствующие товары:
Время публикации: 19 ноября 2021 г.
